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Che cos'è il Neuroblastoma?

Informazioni sulla malattia che colpisce i bambini

Che cos'è il Neuroblastoma?

Informazioni sulla malattia che colpisce i bambini

neuroblastoma enea european association onlusIl neuroblastoma è un tumore che colpisce i bambini. È il più comune dei tumori infantili e colpisce in genere i bambini sotto i cinque anni, dopo la leucemia è la prima causa di morte per malattia in età prescolare.

Solitamente il neuroblastoma non viene diagnosticato fino a quando il tumore non cresce e presenta sintomi. Nella maggior parte dei casi di neuroblastoma infantile è una neoplasia aggressiva, mostrando tassi di sopravvivenza inferiori al 60% con la chemioterapia standard e un tasso di recidiva del 50%. In caso di recidiva, non esiste attualmente un trattamento efficace e per i bambini al di sotto dei cinque anni il tasso di sopravvivenza è inferiore al dieci per cento.

Per questo motivo è urgente identificare nuovi approcci terapeutici per trattare questi bambini.

  • Più di 8000 casi all'anno nel mondo.
  • E’ una neoplasia solida pediatrica (tumore).
  • Quasi la metà dei bambini diagnosticati ha meno di due anni.
  • Il neuroblastoma è uno dei circa 12 tipi di cancro infantile.

Incidenza, anatomia e fattori di rischio

Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più frequente in età pediatrica. Più di 650 casi sono diagnosticati ogni anno nella sola America del Nord. La prevalenza è di circa 1 caso ogni 7.000 nati vivi; l'incidenza è di circa 10,54 casi per 1 milione all'anno in bambini di età inferiore a 15 anni. Circa il 37% sono diagnosticati come i neonati, e il 90% ha meno di 5 anni al momento della diagnosi, con una età media alla diagnosi di 19 mesi. In alcuni casi riscontrati soprattutto nei bambini di età pari o inferiore a 6 mesi, la malattia scompare senza trattamento.

Questa neoplasia solida ha origine nel midollo surrenale o nei siti paraspinali in cui il tessuto del sistema nervoso simpatico è presente. Compare più frequentemente nelle ghiandole surrenali, ma può anche formarsi nel tessuto nervoso del collo, del torace, dell'addome o della colonna vertebrale.

Il neuroblastoma viene individuato solitamente quando inizia a crescere e causa segni o sintomi. In molti casi purtroppo, nel momento in cui viene diagnosticato, il tumore ha di solito metastatizzato (si è diffuso ad altre parti del corpo). A volte si forma prima della nascita e viene individuato durante un'ecografia di routine in gravidanza.

Poco si sa circa gli eventi che predispongono allo sviluppo di neuroblastoma. Circa l'1% al 2% dei pazienti con neuroblastoma hanno una storia familiare di neuroblastoma. La causa principale del neuroblastoma familiare è una mutazione nel gene ALK. Il neuroblastoma familiare è anche in rari casi associata alla sindrome da ipoventilazione centrale congenita (conosciuta anche come "maledizione di Ondina"), una rara malattia del sonno che è causata da una mutazione del gene PHOX2B.


Sintomatologia -(fonte wikipedia)-

A seconda della sede di origine ritroviamo:

  • Neuroblastoma a insorgenza addominale;
  • Neuroblastoma a insorgenza toracica, spesso insorge in maniera asintomatica;
  • Neuroblastoma a insorgenza pelvica;
  • Neuroblastoma cervico-facciale, tale forma comporta sovente la formazione la sindrome di Bernard-Horner, una forma più comune negli adulti.

Esami -(fonte wikipedia)-

A seconda della sede di origine ritroviamo:

  • Ecografia addominale, è l'esame di prima istanza perché consente di individuare la massa addominale senza uso di radiazioni;
  • Tomografia computerizzata, l'esame che più degli altri riesce a fornire indicazioni utili ad una diagnosi;
  • Risonanza magnetica, di ultimo utilizzo per comprendere se siano presenti invasioni del midollo osseo, è considerata attualmente superiore alla Tomografia Computerizzata in quanto non usa radiazioni ionizzanti, cui i bambini sono molto sensibili;
  • Scintigrafia con I-MIBG utilizzabile nella stadiazione e nella ristadiazione della malattia metastatica. La positività a questo esame può essere anche sfruttata per attuare una specifica terapia radiometabolica con 131I-MIBG, che presenta tassi di risposta fra il 35% ed il 50% (più elevati se il trattamento è eseguito in prima linea ed associato alla chemioterapia). Tale approccio, che fonde l'imaging diagnostico con il trattamento, è definito teranostico.

Per quanto riguarda lo sviluppo metastatico del neuroblastoma esistono altri esami per ottenere un quadro più immediato e preciso e qui vi rientrano esami come biopsia ossea, radiografie e scintigrafia ossea.
L'enolasi neurone specifica (ENO2) è un importante marker tumorale aspecifico e se ne possono riscontrare livelli elevati nel neuroblastoma.


Stadiazione -(fonte wikipedia)-

Lo sviluppo del neuroblastoma può essere definito in vari stadi:

  • Stadio 1, confinato nella sola zona originaria, la prima fase;
  • Stadio 2a, localizzato in una sede, ma non completamente resecabile chirurgicamente. Linfonodi ipsilaterali esenti da metastasi all'esame istologico;
  • Stadio 2b, localizzato in una sede, linfonodi ipsilaterali presentano metastasi all'esame istologico.
  • Stadio 3, neoplasia non completamente asportabile estesa controlateralmente (con o senza metastasi ai linfonodi loco-regionali) oppure localizzata con metastasi ai linfonodi controlaterali;
  • Stadio 4, con metastasi disseminate in numerosi altri organi o ai linfonodi a distanza (non loco-regionali);
  • Stadio 4S, forma caratteristica per i bambini con meno di un anno di vita: neoplasia localizzata con metastasi alla cute/fegato/midollo osseo ed eventualmente ai linfonodi loco-regionali

Terapia -(fonte wikipedia)-

Per combattere la progressione della neoplasia si sta valutando la possibilità di intervenire alle prime forme di stadiazione della massa aggressiva, per riuscire ad agire tempestivamente studiosi giapponesi hanno elaborato, nel ventesimo secolo, un programma che si basava sulle analisi costanti delle catecolamine; tali esami vengono chiamati screening urinari.[21] Tali studi sono poi stati ripresi da altri paesi, alcuni anche europei. Diversa dal concetto di prevenzione è l'idea di effettuare esami cosiddetti prenatali, ovvero effettuati al nascituro quando è ancora nel grembo materno, molto utili per un intervento rapido.

La terapia del neuroblastoma si basa sulla categoria di rischio del paziente.

  • I pazienti con tipologia a basso rischio possono essere curati con interventi chirurgici oppure, in rari casi, il tumore può regredire spontaneamente.
  • I pazienti con tipologia a rischio intermedio vengono sottoposti a cicli di chemioterapia ed eventualmente possono essere operati.
  • I pazienti con tipologia ad alto rischio vengono sottoposti a chemioterapia, radioterapia, trapianto di midollo osseo o di cellule staminali ematopoietiche. Dal 2010 nei pazienti con neuroblastoma allo stadio 4 responsivi alla chemioterapia e che hanno ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali non oltre 100 giorni prima è stata utilizzata una combinazione di anticorpi anti-GD2 (ch14.18), IL-2 e GM-CSF in aggiunta all'isotretinoina. GD2, il disialoganglioside, è infatti espresso nei neuroni e nei melanociti, nonché nelle cellule di neuroblastoma e di melanoma. Questa immunoterapia ha aumentato a due anni dalla randomizzazione l'EFS (Event-Free Survival) del 20% e la sopravvivenza totale (OS, Overall Survival) dell'11% rispetto alla chemioterapia standard, senza differenze sostanziali tra i pazienti con meno o più di 1 anno di età. Tuttavia, rispetto ad essa, anche la tossicità si è dimostrata decisamente maggiore, con significativo aumento dei pazienti con neuropatia, ipotensione, ipossia, febbre, sindrome da perdita capillare, reazioni da ipersensibilità, orticaria, infezioni, diarrea, iponatremia, ipokaliemia o valori alterati di AST e ALT.

Chemioterapia e Immunoterapia -(fonte wikipedia)-

Per combattere la progressione della neoplasia si sta valutando la possibilità di intervenire alle prime forme di stadiazione della massa aggressiva, per riuscire ad agire tempestivamente studiosi giapponesi hanno elaborato, nel ventesimo secolo, un programma che si basava sulle analisi costanti delle catecolamine; tali esami vengono chiamati screening urinari. Tali studi sono poi stati ripresi da altri paesi, alcuni anche europei. Diversa dal concetto di prevenzione è l'idea di effettuare esami cosiddetti prenatali, ovvero effettuati al nascituro quando è ancora nel grembo materno, molto utili per un intervento rapido.

Chemioterapia ed Immunoterapia sperimentale

Sono in studio diversi approcci chemioterapeutici o immunoterapeutici per il neuroblastoma, alcuni in trial clinico.

  • L'utilizzo di 5-aza-2-deossicitidina (decitabina) induce in linee cellulari di neuroblastoma una variabile demetilazione del DNA, rendendo più sensibile la neoplasia alla chemioterapia standard (cisplatino + etoposide + doxorubicina), con conseguente aumento dell'apoptosi delle cellule neoplastiche dimostrato dall'accrescimento del clivaggio di caspasi 8 e caspasi 9. Il farmaco va a demetilare in particolare i geni coinvolti nella captazione e nel metabolismo della stessa 5-aza-2-deossicitidina tra i quali i trasportatori nucleosidici ENT1 e ENT2, la deossicitidina chinasi DCK, che è un attivatore del farmaco, e CDA, citidina deaminasi, un inattivatore del farmaco.
  • Il sorafenib, un inibitore multichinasico (VEGFR, PDGFR, Raf), ha dimostrato di poter down-regolare la NADH deidrogenasi e far perdere il potenziale transmembrana mitocondriale a cellule di neuroblastoma oltre a modificare l'espressione di 193 proteine diverse. Gli effetti sui complessi enzimatici della catena respiratoria non hanno comportato sovraespressione di molecole pro-apoptotiche o anti-apoptotiche come Bcl-2 o caspasi.
  • Sono stati sviluppati anticorpi anti-ALK (anaplastic lymphoma kinase) da utilizzare come agenti terapeutici in combinazione con un inibitore di Met/ALK come crizotinib. ALK, un recettore transmembrana tirosin-chinasico, è spesso mutato con conseguente attivazione costitutiva per autofosforilazione nelle cellule di neuroblastoma. Gli anticorpi anti-ALK sono in grado di sensibilizzare le cellule di questo tumore che presentino ALK wild-type o mutato al crizotinib, inibendo così la crescita tumorale e aumentando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.
  • L'acido betulinico, estratto dalla corteccia della betulla e da molti altri vegetali, in vitro è citotossico per cellule di neuroblastoma, melanoma, medulloblastoma e sarcoma di Ewing. Non sono ben compresi i suoi meccanismi d'azione ma induce apoptosi ed altera la membrana mitocondriale. Questo potenziale agente terapeutico ha però una scarsa idrosolubilità, problema che però si sta superando con la sintesi di suoi derivati maggiormente idrosolubili e ancora più efficaci.
  • L'honokiol, un polifenolo presente nelle foglie, nella corteccia e nei coni di Magnolia grandiflora, induce apoptosi nelle cellule di neuroblastoma (oltre che in molte altre neoplasie) mediante sovraespressione della proteina pro-apoptotica Bax e la sua traslocazione dal citoplasma ai mitocondri, inoltre, sebbene modifichi il potenziale di membrana mitocondriale, aumenta il rilascio dal mitocondrio di citocromo c, molecola fondamentale per l'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi. L'honokiol inibisce la fosforilazione di Akt, della MAP chinasi p44/42 e della tirosin-chinasi Src, tutte coinvolte nella proliferazione tumorale e partecipa alla modulazione delle vie di segnalazione di VEGF, COX-2 e MCL1, tre molecole coinvolte nell'infiammazione e nell'angiogenesi le prime due e nell'inibizione dell'apoptosi la terza. L'honokiol potenza gli effetti citotossici di etoposide e doxorubicina. È in grado di indurre apoptosi modulando la via estrinseca mediata da TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). L'honokiol è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.
  • Una dieta molto ricca in acidi grassi polinsaturi come gli omega-3 (ω3) o gli omega-6 (ω6) inibisce significativamente la crescita tumorale del neuroblastoma. Gli effetti antiproliferativi sono ancora maggiori qualora questa sia abbinata ad un inibitore ad ampio spettro delle tirosine chinasi come il sunitinib. Questi acidi grassi polinsaturi, inoltre, sono un pessimo substrato per l'azione della fosfolipasi A2 ed in questo modo contribuiscono a ridurre la produzione di prostaglandine e a modulare la risposta infiammatoria diminuendo il numero di cellule infiammatorie. Gli omega-3 ad alte dosi modificano inoltre la funzione mitocondriale con effetti ascrivibili a danno mitocondriale
  • La curcumina incapsulata in liposomi, è un soppressore dell'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma in vitro. In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l'apoptosi. Inoltre la curcumina, sempre agendo su NF-κB riduce l'angiogenesi abbassando i livelli di VEGF e la densità dei vasi sanguigni alimentanti la neoplasia.[30] Malgrado abbia effetti collaterali modesti ad alte dosi (nausea e diarrea) è tuttavia in corso un dibattito circa la sicurezza della curcumina che in precedenza ha mostrato potenzialità ambigue, sia pro-ossidanti che antiossidanti, sia antitumorali che cancerogene.
  • L'α-tocoferolo succinato (α-TOS), un analogo della vitamina E, promuove la via intrinseca dell'apoptosi facendo aumentare i livelli intracellulari di Ca2+ ad un livello tale da rendere inutili i meccanismi tampone messi in atto dal mitocondrio. In questo modo può uccidere le cellule di neuroblastoma a prescindere dalla loro espressione o meno di MYCN.
  • La perifosina è un alchilfosfolipide ed è il migliore inibitore di Akt sinora caratterizzato. La perifosina si lega al dominio PH (Pleckstrine Homology domain) di Akt e inibisce la traslocazione di questa proteine alla membrana plasmatica, di fatto inattivandola. Inoltre riduce la fosforilazione di Akt, accresce l'apoptosi caspasi-dipendente e vince la chemioresistenza mediata dal ligando degli RTK (Receptor Tyrosine Kinase). Non è nota la dose massima tollerata di questo farmaco e la sua precisa farmacocinetica. La perifosina presenta una certa sinergia con il temsirolimus, un inibitore di mTOR e con altri farmaci antitumorali come bortezomib, cetuximab, capecitabina, erlotinib e altri. Benché nei trial clinici su adulti la sola terapia a base di perifosina non abbia prodotto risultati di rilievo, il suo utilizzo in combinazione con altri farmaci ha dato risultati incoraggianti nel mieloma multiplo e nel carcinoma del colon-retto, si spera quindi che lo stesso possa verificarsi anche in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio. Sono in corso due trial clinici di fase I per stabilire la massima dose tollerata sia per la perifosina da sola, sia quando utilizzata in combinazione con il temsirolimus. La perifosina ha dimostrato sinora di essere un farmaco poco tossico con nessun evento registrato di grado 3 o superiore.[8] Il 2 aprile 2012 è stato comunicato che la perifosina non ha raggiunto gli obiettivi prefissati da un trial clinico di fase III per il trattamento del cancro al colon-retto.

Terapia Radiometabolica

La positività alla scintigrafia con I-MIBG può essere sfruttata per eseguire una terapia radiometabolica specifica, con un buon tasso di risposta. Tale trattamento è di solito utilizzato nei casi refrattari alle altre terapie, ma può essere utilizzato (peraltro anche con maggior successo) in prima linea, meglio se associato alla chemioterapia.


ENEA finanzia un progetto di ricerca di drug repurposing che si propone di individuare potenziali farmaci utilizzabili per la cura del neuroblastoma.